Розацеа - заболевание преимущественно кожи лица, отличающееся хронически прогредиентным течением и рефрактерностью к проводимой терапии. Заболеваемость розацеа достигает 10% [24]. Клинически розацеа представлена центрофациальной эритемой (поначалу преходящей, а позднее персистирующей), телеангиэктазиями, папулами, пустулами, узлами, а также очагами гиперплазии сальных желез и соединительной ткани. Розацеа встречается у всех рас, но преимущественно у светлокожих [67]. Англичане обозначают розацеа как "приливы кельтов". У лиц ирландского происхождения чаще встречаются более выраженные формы розацеа. Заболевание начинается в большинстве случаев на третьем - четвертом десятилетии жизни и достигает расцвета между 40-м и 50-м годом. Чаще страдают женщины. Впрочем, более высокая заболеваемость розацеа среди женщин может объясняться тем, что они чаще мужчин обращаются за медицинской помощью, причем на более ранних стадиях заболевания [80].
Масса работ отечественных и зарубежных авторов посвящена изучению различных звеньев патогенеза розацеа [49, 59, 60, 66 - 68, 92]. Однако многие исследования фрагментарны, результаты их противоречивы, нередко исследования основаны лишь на отдельных наблюдениях. Большинство авторов ведущую роль в патогенезе розацеа отводят патологии желудочно-кишечного тракта, дисфункциям эндокринной системы психосоматическим и иммунным нарушениям [47, 69, 71, 72, 86, 87, 95, 96, 105, 109], а также ряду экзогенных факторов [26, 37, 54, 62, 89].
Роль экзогенных факторов Ряд алиментарных факторов (алкоголь, горячие напитки и пряности) стимулирует слизистую оболочку желудка и за счет рефлекторного действия вызывает расширение кровеносных сосудов лица. P. Sobye [92] полагает, что чрезмерное употребление в пищу мяса является причиной формирования ринофимы. Однако розацеа развивается и у вегетарианцев, что ставит под сомнение это предположение. Нет достоверной связи между реакцией приливов крови и приемом пищи с большим содержанием глютамата натрия, применяемого в качестве вкусовых добавок в мясные продукты (синдром китайских ресторанов) [101]. Злоупотребление кофе, чаем или колой, по мнению P. Sobye [92], патогенетически связано с розацеа, однако тщательные исследования показали, что приливы крови к коже лица вызывает вода температуры свыше 60њC, а не собственно кофе [105]. Тем не менее авторами в рекомендациях по диете больным розацеа все же предписывается исключать из пищи продукты, провоцирующие эритему, такие как алкоголь, горячие напитки, острые блюда и цитрусовые.
Физическим агентам, в частности солнечному излучению, теплу и холоду, приписывается аггравирующее действие при розацеа [39, 53, 63]. Ю.В. Алексеев в своей работе показал, что одним из факторов, обусловливающих развитие розацеа, является повышенное содержание порфиринов в секрете сальных желез кожи лица, которое в сочетании с рядом других причин вызывает фотодинамическое поражение структурных элементов кожи [19]. Отдельные авторы придают патогенетическое значение поврежению соединительной ткани кожи вследствие хронической инсоляции, приводящей к актиническому кератозу [66 - 68]. Многие пациенты с розацеа указывают на субъективную светочувствительность. Так, H. Brodthagem установил субъективную светочувствительность у 23 (46%) из 57 пациентов с розацеа [33]. Другим исследователям, применявшим объективные светодиагностические методы, не удалось доказать какую-либо особую светочувствительность у этих больных [46]. В эксперименте светочувствительность на коже живота [92] и лица [28, 29] была нормальной. Часто клинически и гистопатологически обнаруживается выраженный актинический эластоз [66,67, 68,70]. Антималярийные препараты, такие как хлороквин, обладают фотозащитными свойствами и иногда способствуют улучшению течения заболевания [33].
Наличие пустулезных элементов, а также эффективность применения антибактериальных препаратов при розацеа позволили предположить инфекционную природу заболевания. Однако при неоднократных бактериологических исследованиях этиологическая роль бактерий не была доказана - содержимое пустул в большинстве случаев стерильно. Грамотрицательные микроорганизмы свидетельствуют лишь о тяжести заболевания (грамнегативная розацеа) [57, 58]. Иногда формирование розацеа происходило после осложнившихся бактериальной инфекцией оперативных манипуляций, производимых стоматологами [60]. У ряда больных излечение розацеа наступало после аппендэктомии. Не представляется возможным также удостоверить патогенетическое значение микобактерий, даже в тех случаях, когда гистологически обнаруживаются небольшие гранулемы, напоминающие туберкулоидные структуры [70].
Наличие клещей рода Demodex folliculorum - одна из наиболее частых причин розацеа [4 - 6, 21, 26, 37, 48, 84, 85, 89]. Обнаружение при гистологическом исследовании клещей в отдельных инфильтратах, а также эффективность акарицидных препаратов (гексахлороциклогексан, кротамитон, бензилбензоат), метронидазола и серы при розацеа подтверждают это предположение. Вместе с тем локализация высыпных элементов розацеа преимущественно не связана с фолликулярным аппаратом, а D. folliculorum обнаруживаются не у всех больных [70]. D. folliculorum - физиологический представитель микрофлоры кожи, заселение им фолликулов значительно увеличивается с возрастом. Наружное применение серы при розацеа ведет к клиническому улучшению, но не к гистопатологической редукции личинок клещей [84]. D. folliculorum часто выявляют в гранулемах и, по всей вероятности, клещи способствуют развитию гранулематозной или люпоидной розацеа [42, 85]. Большинство авторов связывают возникновение экстрафациальной формы розацеа с инфицированием D. folliculorum [20]. У некоторых больных обнаруживаются даже специфичные антитела к демодексу [72].
Роль заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Патология желудочно-кишечного тракта и печени подробно изучена в работах A. Conrad и соавт. [36], B. Usher и соавт. [95, 96], W. Watson и соавт. [99]. Авторы выявили у 50 - 90% пациентов с розацеа клинические и гистологические признаки гастрита, а у 33% - патологические изменения слизистой оболочки тощей кишки, аналогичные таковым при глютеновой энтеропатии. В анамнезе у 27% пациентов отмечалась хроническая интермиттирующая диарея и у 57% - диспепсия; у 37% больных масса тела была меньше их возрастной нормы. На основании результатов исследования желудочного сока патогенетическое значение придают чаще гипо- или анацидному состоянию [40, 41, 95], реже - гиперацидному [110]. Л.Е. Абрагамович и соавт. представили результаты углубленного изучения частоты и характера поражений гастродуоденальной и гепатобилиарной систем у 63 больных с целью ранней диагностики возникающих нарушений и разработки комплексного дифференцированного лечения [1, 2]. Хронический гастродуоденит с повышенной секреторной функцией выявлен у 46% больных, с секреторной недостаточностью - у 39,6%, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки - у 8,2% и желудка - у 1,5%, полипоз желудка - у 4,7%. Наряду с этим у половины обследованных больных (у 41,2%) обнаружен хронический персистирующий гепатит, у 9,5% - хронический гепатохолецистит. S. Walton и соавт. [98] сообщили об ассоциации розацеа с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника. I. Sigl и R. Bauerdоrf, в частности, указывали на наличие у больных розацеа язвенного колита [90].
A. Rebora и соавт., а также L. Parish и J. Witkowski обращали внимание на излишнее заселение гастроинтестинального тракта больных розацеа спиралеформными бактериями Helycobaсter pylori, которые больше известны как этиологический фактор хронического активного гастрита типа B [72, 73, 81].
В многочисленных исследованиях установлена корреляция между розацеа и гепатопатией или холецистопатией [7, 30, 45, 60]. F. Auer при помощи функциональных проб у большинства больных обнаружил нарушения обмена веществ в печени и белкового состава плазмы [19].
Вместе с тем ряду исследователей не удалось констатировать значимого различия в частоте указанных выше изменений по отношению к контрольной группе [44, 65, 66, 69, 80, 92]. Особенно неудачной была попытка статистически удостоверить показатели кислотности желудочного сока [38, 60]. W. Brown и соавт. обнаружили у 28% пациентов с розацеа гипо- или анацидный гастрит, впрочем как и у 35% пациентов с другими заболеваниями кожи [34]. A. Reyn не отмечал патогенетической роли нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта [82]. Ахилия выявлена в 13,5% случаев, а в контрольной группе - в 18,2%. Среди 595 пациентов с нарушениями со стороны желудочноки-шечного тракта лишь двое страдали розацеа.
О.В. Сницаренко не отмечал существенных отклонений уровня фибриногена плазмы крови. На основании этого было сделано заключение, что белковосинтетическая функция печени у больных розацеа не изменена, поскольку уровень фибриногена в плазме крови в первую очередь зависит от его биосинтеза [12].
Таким образом, по мнению большинства современных авторов, нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта не играет ведущей роли в патогенезе розацеа. Роль патологии эндокринной системы
Сахарный диабет и снижение секреции липазы на 15% расценивают как доказательство патогенетического значения нарушения обмена веществ [23, 30]. G. Brehm, A. Ehrly обсуждают значение нарушений жирового обмена [31]. Вместе с тем в контрольных исследованиях значимой частоты эндокринной недостаточности поджелудочной железы у пациентов с розацеа не обнаружено.
Овариальная и гипофизарная недостаточность, заболевания щитовидной железы и другие гормональные нарушения не рассматриваются как единые причины розацеа, поскольку этим заболеванием страдают и мужчины и женщины разных возрастных групп [51, 60]. Описано возникновение и экзацербация заболевания как во время беременности или климакса, так и перед менструацией. G. Klostermann отметил у 17 из 35 пациенток, жалующихся на течение розацеа по волнообразному типу, предменструальные экзацербации, в то время как у остальных 18 пациенток ухудшение наступало без каких-либо закономерностей [60]. У 10 из 17 больных с обострением заболевания во время menses область подбородка указывалась как место основной локализации патологического процесса. При исследовании эстрогеновой и тестостероновой рецепции в очагах поражения и за их пределами существенных различий не выявлено [87]. Однако H. Aizawa и M. Niimura, проводившие лечение 13 больных спиронолактоном per os с исследованием сывороточных концентраций эстрадиола, прогестерона, тестостерона и андростендиола до и после терапии, пришли к выводу об участии в патогенезе розацеа изменений метаболизма половых стероидных гормонов [17]. H. Ritter и J. Wadel, получившие положительный эффект от введения гормонов надпочечников, сделали вывод о влиянии надпочечниковой недостаточности на формирование розацеа [83].
Роль психовегетативных нарушений
Долгое время одной из первостепенных причин возникновения розацеа считали психические факторы [59, 74, 76, 93, 107, 109]. Высокую степень неврастении и депрессии, патологический тест Роршаха и эмоциональные нарушения у отдельной части пациентов представляли как решающие доказательства. Целенаправленные психологические исследования статистически не удостоверяли предполагаемую связь между розацеа и психическими факторами [66, 100]. Скорее они указывали на влияние обезображивающего косметического дефекта на психику больного.
Неврологические нарушения наблюдались при односторонней розацеа, возникавшей после травмы или поражения так называемой вегетативной маски лица [88]. Распределение высыпаний при розацеа однотипно, если положить в основу расположение линий Лайера - Сольдера, и происходит в пределах второго и третьего ареалов сегментарного контроля нервной системы лица. Иннервация этой области следует через средние ядра Nucleus terminalis tractus spinalis тройничного нерва в Medulla oblongata, а расположенные рядом с ними дорсальные ядра вагуса опосредованно по вегетативным волокнам приводят к приливам крови к коже лица при раздражении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Роль сосудистой патологии
Основная локализация высыпаний при розацеа - над неактивной мускулатурой лица, поэтому эдема не дренируется сокращениями мышц (в отличие от век и губ). Кожа из-за отека не собирается в тонкие складки. При электронной микроскопии обнаруживаются аномалии эндотелия капилляров. Предполагается, что кровеносные и лимфатические сосуды первично не вовлекаются в воспалительный процесс, а дилатация сосудов, по-видимому, происходит опосредованно и обусловлена актиническим эластозом [68, 108]. P. Borrie исследовал функциональные реакции сосудов у 26 больных розацеа и у такого же количества лиц контрольной группы. При сравнении температуры в участках поражения не было выявлено существенных различий ее показателей ни в покое, ни после воздействия холода и тепла [28, 29]. Кроме того, у больных розацеа отмечаются нормальные реакции на адреналин, норадреналин, ацетилхолин и гистамин.
Клинические и экспериментальные исследования показывают, что нарушения регуляции мозгового влияния на кровеносные сосуды кожи лица играют в патогенезе розацеа особую роль [32, 47, 49]. Вследствие этого развиваются замедление перераспределения кровотока и венозный стаз в области оттока Venae facialis sive angularis, соответствующей наиболее частой топографии розацеа. В область оттока лицевой вены включается также конъюнктива, что объясняет частое вовлечение глаз при этом заболевании. Такие препараты, как клонидин, действующие центрально в качестве ингибиторов эндогенных эндорфинов, вызывают в области лица альфа-миметическую вазодилатацию, тем самым способствуя формированию сосудистых изменений [102, 106]. Антагонист опиатных рецепторов налоксон достаточно эффективно купирует приливы, возникающие при розацеа, а также индуцируемые алкоголем [25].
Роль вазоактивных пептидов
Способность вызывать приливы приписывается вазоактивным пептидам желудочно-кишечного тракта (VIP, пентагастрин) [104]. Провоцируемые алкоголем реакции приливов связаны с его недостаточным ферментативным разрушением, особенно у лиц восточных национальностей [106, 107].
В качестве причины реакции приливов у больных розацеа отмечалось также повышение содержания ряда медиаторных веществ, таких как эндорфины, брадикинин и субстанция P [25, 50, 75]. О.В. Сницаренко сообщил о результатах изучения калликреин-кининовой системы у 110 больных розацеа [10, 11]. Активация калликреин-кининовой системы и усиление кининогенеза установлены у всех больных. Вазоактивная направленность действия кининов, их способность в чрезвычайно малых концентрациях изменять тонус сосудов и повышать проницаемость капилляров вызывают характерные для розацеа сосудистые изменения. Преимущественная локализация их на лице, видимо, объясняется повышенной чувствительностью расположенных здесь брадикининовых рецепторов. Это является подтверждением теории о вазоактивном брадикинине как "эффекторе" розацеа.
Роль иммунной системы
В настоящее время имеются данные о патогенетическом значении нарушений иммунной системы при розацеа [8, 9, 13 - 16, 22, 78]. Достоверно установлено, что у больных розацеа, в отличие от периорального дерматита обнаружено увеличение всех 3 классов иммуноглобулинов: A, M и G. При этом нет корреляции между уровнем иммуноглобулинов и длительностью и стадией заболевания [9]. По данным отечественных авторов, у 70% больных розацеа содержание в крови циркулирующих иммунных комплексов повышено в 2,7 - 2,9 раза [14]. С помощью реакции иммунофлюоресценции на базальных мембранах иногда обнаруживаются отложения иммуноглобулинов, реже - комплемент С3 фракция [22, 55, 56, 86]. Считается, что в этом случае речь скорее всего идет о неспецифических скоплениях иммуноглобулинов [16]. Кроме того, обнаружение единичных, экстрагируемых от лимфоцитов антинуклеарных антител и антител к коллагену IV типа расценивается как иммунные нарушения, развившиеся вследствие хронического повреждения солнечным излучением соединительной ткани [64, 72]. В пользу этих предположений свидетельствуют данные гистологических исследований об имеющихся преимущественно лимфогистиоцитарных инфильтратах, расположенных периваскулярно, а также приуроченных к придаткам кожи, с частичным повреждением коллагена и эластических волокон, подобно обнаруживаемому при актиническом эластозе [70]. Ряд авторов при изучении клеточного иммунитета выявляли достоверное увеличение абсолютного числа "тотальных" и "активных" розеткообразующих клеток (ТТ-РОК и АТ-РОК) и снижение количества T-супрессоров [6, 14, 15]. В.Е. Темников и соавт. наряду с резким снижением супрессорной функции T-лимфоцитов отметили различные типы нарушений циклических нуклеотидов. У 1/3 наблюдавшихся больных было установлено существенное (в 1,5 раза) возрастание содержания цАМФ и снижение (в 1,8 раза) уровня цГМФ [13].
Обобщая приведенные выше данные, можно заключить, что у большинства больных розацеа установлены преимущественные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунитета. В литературе имеются сведения об успешном назначении больным иммуномодулирующих средств [79]. Экзацербации заболевания наблюдались при ВИЧ-инфекции [97]. Гиперемия, имеющая характер "приливов" в центральной части лица, часто наблюдается у больных до формирования розацеа. Является ли такого рода сосудистая лабильность непосредственной причиной или лишь обязательным симптомом розацеа, до настоящего времени окончательно не выяснено. Тем не менее существует четкая корреляция между тяжестью офтальморозацеа и выраженностью реакций приливов [27]. Наиболее отчетливо выражена склонность к приливам у больных со стероидной формой розацеа, длительно применявших местные кортикостероидные препараты [91]. У больных с карциноидным синдромом, характеризующимся частыми приливами, развивается розацеа с многочисленными телеангиэктазиями, а порой и ринофимоподобной гиперплазией [43]. При мастоцитозе также можно наблюдать спектр типичных для розацеа изменений [52, 104]. J. Wilkin установил, что после длительных (годы) реакций приливов в эпигастрии на коже указанной области могут образовываться изменения, характерные для розацеа [103]. Легкие формы розацеа возникают у женщин часто в возрасте старше 35 лет, когда нарастает доброкачественная гормональная реакция приливов [104]. Существует явная ассоциация розацеа с мигренью, которая ныне расценивается как патологическая вазомоторная реакция [94]. Нередко розацеа ассоциируют с заболеваниями себорейной природы, болезнями фолликулов и сальных желез. Частота указаний на предшествующую себорею колеблется от 20 до 83% [92, 93]. Значение себореи как элемента патогенеза розацеа поддерживается за счет преимущественной локализации заболевания в себорейных местах и эффективности изотретиноина и антиандрогенов. Уточненные исследования не показали, однако, ни качественного, ни количественного изменения секреции сальных желез при розацеа [77]. К тому же степень тяжести заболевания не коррелирует с себореей, розацеа не излечивается с ослаблением физиологической продукции сала [35].
В качестве аргументов в пользу аллергической концепции патогенеза розацеа свидетельствуют связь ухудшения клинической картины с приемом некоторых продуктов, уменьшение выделения 11-ОКС с мочой, нередко сопутствующие заболеванию крапивница и зуд, а также их регресс после приема антигистаминных препаратов [18]. Установление положительных внутрикожных тестов с различными аллергенами привело к созданию теории фокального микробизма, согласно которой развивается аллергическая реакция на стафилококки, стрептококки и грибы рода Candida [18, 61]. Однако эта теория находится в противоречии с неблагоприятным опытом применения локальной или системной кортикостероидной терапии [91].
Таким образом, ни один из этиологических факторов не является универсальным для всех больных розацеа. Большинство авторов объясняют лишь возможность возникновения "приливной" гиперемии, но не воспалительных изменений кожи и развития ринофимы. Вероятнее всего, розацеа представляет собой определенный образец реакции на разнообразные факторы, при которой формируется полиэтиологическая клиническая картина [52, 79, 80, 107], причем основное значение принадлежит патологической реакции сосудов [47, 49], развивающейся под влиянием вазоактивных пептидов, антител, циркулирующих иммунных комплексов и других эндогенных иритантов.
______________________________________
Вестник дерматологии и венерологии, N 2-1998, стр. 16-21.